AntiHistamin

Struktur Histamin

( a-imidazoliletilamin atau  1-H-imidazol-4-etanamin)

     Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase. Enzim histidin dekarboksilase merupakan suatu enzim yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf pusat. Histamin berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen.

     Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminergik.                            

     Tersebar di alam,  terdapat di ergot dan tanaman lain, serta disemua organ dan jaringan tubuh manusia.  Histamin bersifat basa, gugus amino rantai samping memp. pKa = 9,70 dan gugus imidazol amin memp.pKa = 5,90. Pada pH tubuh senyawa ini berada sebagai kation bervalensi tunggal Dalam tubuh histamin berasal dari hasil dekarboksilasi histidin  dari alam. Reaksinya dikatalisir oleh histidin dekarboksilase

Histamin mempunyai sifat:

     merangsang sekresi asam lambung, menaikkan laju jantung, menghambat kontraksi uterus tikus, stimulasi sel parietal pada perut, sehingga  sekresi HCl meningkat, pengerutan otot polos saluran cerna yang menyebabkan sakit epigastrik, mual muntah dan diare, dilatasi arteriol pra dan pasca kapiler sehingga terjadi peningkatan permeabilitas

Efek samping Antihistamin:

1. Efek Sedasi (generasi pertama) à bahaya mengendarai kendaraan bermotor atau menjalankan mesin

2. Efek muskarinik à mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin, konstipasi

Berdasar strukturnya antihistamin digolongkan menjadi:

A. Eter amino alkil (etanolamin eter)

B. Etilen diamin

C. Turunan Propilamin

D.  Antihistamin cincin trisiklik

A. Eter amino alkil ( Etanolamin eter)

1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

B. Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb:

Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat.

Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin

     Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum. Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur Ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai dalam klinik.

1.Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino] piridin dihidrogen sitrat (1:1)

      Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

2. Tripelenamin Hidroklorida

     Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya. Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5.Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan. Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9 p-metoksibenzil) amino] piridil  bimaleat

      Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin. Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot. Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

4. Metapirilen HCL USP ;  Histadyl HCL; 2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino  piridin monohidroklorida

     Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam  air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua  atom nitrogen etilen diamina. FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengandung metapirilen karena menyebabkan kanker.

5. Tonzilamin HCL;  2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-metoksi- benzil) amino] pirimidin  hidroklorida

     Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform. Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5. Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis. Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari 

C. Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.  Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.  Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin;  E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin antara lain : 

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya palingdominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-samin levorotatori yang lebih aktif.

 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

 Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

MARI BERDISKUSI :
1. Apa saja efek samping antagonis histamin H-1 ?

2. bagaimana mekanisme dari gol. propilamin dan etilendiamin?
3. efek samping apa yang timbul pada golongan propilamin?
4. Bagaimana mekanisme kerja umum antihistami?
5. mengapa histamin dapat  merangsang sekresi asam lambung?
6. mengapa histamin dapat menaikkan laju jantung?